既然朱允炆的皇太孙地位确定了，那么朱元璋接下来要做的就是要给自己的这位继承人扫清障碍了，这一套他熟门熟路，当年也给朱标做过相同的事，现在是手握攻略重新加载。在确定朱允炆为皇太孙的第二年，也就是洪武二十六年（公元1393年），朱元璋掀起了明初四大案中的最后一件大案——“蓝玉案”，一连诛杀了十三位开国功臣武将，分别是：凉国公蓝玉、开国公常升、会宁侯张温、鹤庆侯张翼、普定侯陈桓、景川侯曹震、舳舻侯朱寿、怀远侯曹兴、全宁侯孙恪、沈阳侯察罕、西凉侯濮兴、宜宁侯曹泰、支平侯韩勋、徽先伯桑敬、东莞伯何荣。朱标还在世时，这一批人都可以算作其手下的军功集团，但是朱标能够控制住这些军功集团，不代表朱允炆能控制住这些军功集团，更不用说蓝玉这位悍将了。所以为了老朱家的天下，这些人必须死。
在诛杀蓝玉时，朱元璋还下令蜀王从成都赶到南京观刑，为什么是蜀王，因为他是蓝玉的女婿，朱元璋特地让蜀王前来观刑，其中的深意想必蜀王和其他没来观刑的诸王也都懂得。后来朱元璋又分别赐死周王的岳父——开国名将冯胜，被朱元璋称为“论将之功，傅友德第一”的晋王的亲家傅友德。同时，朱元璋又将藩王的俸禄和职权进行大规模的压缩削减，并且还规定未经皇帝允许诸王不许进京，就算皇帝允许诸王也只能一个个的进京，不可同时进京，严禁诸王之间交通往来，从而为朱允炆继位后和诸王的相处之间留下更大的活动空间。